密西西比河的主要支流在西岸流经半干旱地区，这些支流的流量通常较小，季节性变化显著，并且携带大量的泥沙。其中最显著的是密苏里河，它的长度超过主干流，全长达4125公里，其流域面积达到137.2万平方公里。密苏里河在河口处的年平均流量约为1812立方米每秒，但流量季节性变化极大。在初夏的洪水期，流量曾达到25488立方米每秒，而在冬季枯水期，流量可降至仅119立方米每秒。

在密西西比河的东岸，俄亥俄河是最重要的支流。它汇集了阿巴拉契亚山脉西坡的众多支流，全长1579公里，流域面积为52.8万平方公里。俄亥俄河流域内的降水量充沛，河口处的年平均流量达到7080立方米每秒，这几乎是密苏里河的3.9倍。俄亥俄河的洪水期出现在春季，而枯水期则在秋季，它对密西西比河主干流的水量和季节变化产生了显著影响。

密西西比河干流上游段（从源头至圣路易斯）的年平均流量为3900立方米每秒，中游段（从圣路易斯至开罗）则为5800立方米每秒。当俄亥俄河注入干流后，下游的水量显著增加，河口处的流量达到16330立方米每秒。随着俄亥俄河的汇入，干流的季节性流量变化也与之一致：洪水期从上游的初夏提前至春季，通常在4月达到最高水位；枯水期则从上游的冬季提前至秋季，在10月达到最低水位。