“中西部”一词起源于十九世纪，中西部的中心区域被五大湖地区、俄亥俄河和密西西比河谷所包围，旧西北部（或称西部）指的则是原来的西北领地，目前旧定义的中西部被美国人口调查局称作中北部东方，而被当地居民称为五大湖区。

西北领地原本属于法国和美国原住民，后由英国占领。美国独立战争之后，英国将本地区割让予美国，大陆会议在颁布美国宪法前通过西北条例(Northwest Ordinance)设立西北领地。西北条例规定西北领地禁止畜奴及宗教歧视，并且鼓励设置公立学校与私人财产制，但若领地内部份地区成为美国正式的一州，该条例将失效，由州宪法取代。西北条例亦规定土地必须以方格状进行买卖，俄亥俄州成为第一个采用这种土地交易方式的地区。一般认为，目前中西部各州所属各郡大部份为长方形与道路系统就是受到这个规定的影响。相反地，肯塔基州和田纳西州沿用传统以测量和地标分割土地(metes and bounds)。独立战争时期，军人在俄亥俄地区得到新的土地并成为新移民，此时中西部地区开始被认为是美国的一部份。

直至今日，日常生活使用的中西部地区有时不只包括原来西北领地的部份，还包含俄亥俄河南岸和阿帕拉契山脉和洛矶山脉间的所有州份，共计12州。

在美国建国初期，西部指的是阿帕拉契山脉以西。随着时间流逝，这块区域再被细分为“远西”部及“中西”部。中西部原属西北领地的部份亦被称为“西北地区”，例如以明尼苏达州为基地的西北航空和伊利诺州芝加哥近郊的西北大学。美国地理上的西北部一般称为太平洋西北地区(Pacific Northwest)，以免混淆。