1938年，信阳高中的前身系国立十创办，奠基于甘肃，至今有71年的历史。

1946年，由甘肃迁至信阳，更名为“河南省立信阳中学”。

1949年春，信阳解放。该校与信阳县中学、淮阳中学、浉贤私立中学、豫南私立中学合并，改名为信阳市中学。同年8月，新蔡中学和汝南中学高中部并入，仍定名河南省立信阳中学。

1950年，校舍水毁，学校迁信阳市东方红大道文庙。

1957年，迁信阳市西郊潭山包，易名“信阳第一高级中学”。

1978年与信阳市第二中学合并于文化街，更名为“河南省信阳高级中学”至今。

1983年学校被省人民政府命名为先进单位。

1985年学校被誉为“河南高考状元梦工厂”。

1986年学校被评为全国教育系统先进集体。

1998年学校被评为河南省文明学校，同年还被评为全国中学生实践活动先进单位。

1999年被评为河南省德育先进学校。

2001年被授予“省级文明单位”称号。

2001年拓办羊山分校。

2004年兴建了信高新校。期间学校被授予省级文明单位、省首批示范性高中和全国教育系统先进集体等荣誉称号。

2009年5月18日，信阳高中文化长廊和LED流动字幕在新校区建成。

2009年9月22日，学校获2009年度普通高中教育工作先进学校。

2009年12月31日，八九四班校友捐建的“师恩林”和“师恩石”在分校建成。