威信县历史底蕴深厚，据传早在夏、商时期，这里曾属于梁州、雍州。秦代时期，有过建置的记载，一说是归属于蜀郡，另一说是夜郎国的领土。到了汉武帝时期，为了开发西南夷地，设置了犍为郡（初始治所在今遵义，后迁至宜宾），威信县区域那时隶属于犍为郡的南广县。东汉献帝建安十九年，威信县归属朱提郡（位于今昭通）。在蜀汉后主延熙年间，威信县先是隶属于南广郡南广县，南广郡废除后，再次划归朱提郡管辖。

威信县的交通条件极其便利，县城扎西距云南省会昆明市680公里，距昭通市政府所在地仅286公里，距重庆市359公里，距四川省会成都市420公里，且与泸州、宜宾、自贡市等城市均有200公里左右的便捷联系。这样的地理位置赋予了威信县“行政区划归属云南，经济活动主要流向巴蜀大地，与长江中下游发达地区紧密相连”的特性，使其成为了滇东北地区对外交流的重要通道和商业枢纽。