昆山第二职业高级中学的发展史可以追溯至1981年7月31日。在昆山县政府联席会议的决定下，县第二中学与文教局、劳动局、工业二局、粮食局和工业一局合作，创办了职业高中班，作为中等教育结构改革的试点，首次招收了纺织专业和财会专业各五十名学生。这一举措开创了昆山职业教育的先河，奠定了昆山第二职业高级中学的前身。

1988年3月，苏州市政府批准在县第二中学职高班的基础上成立昆山县第二职业中学，采用一套班子二块牌子的管理模式。随着1989年昆山撤县建市，学校更名为昆山市第二职业中学。

1992年10月，昆山市政府同意在昆山市城北镇同心村建设昆山市第二职业中学新校舍。1993年8月，新的领导班子成立，市二中28位教职工划归职二中，并于1994年2月搬迁至新校址。这一时期，学校与苏州建工学校合作举办建筑专业中专班，开创了合作办学的先河。

1997年6月，昆山市政府同意昆山电大与昆山市第二职业中学合并，昆山电大搬迁至职二中，继续采用一套班子二块牌子的管理模式。同年10月，学校通过江苏省重点职业中学评估验收，正式更名为江苏省昆山第二职业高级中学。

1999年4月，学校成功创建江苏省昆山第二职业教育中心校，9月开始招收市属中专班。2002年7月起，学校与苏州商校、南通供销学校、常州信息中专校、常州纺织服装中专校、江苏城镇建设学校、南京化工学校等联合办班，招收五年一贯制大专班，进一步丰富了办学层次。

2003年10月，学校通过苏州市教育现代化学校评估验收，2004年6月通过国家级重点职业学校评估验收，同年10月通过省示范电子技术应用专业评估验收。2004年4月，学校获准实施中新合作项目。2005年10月，通过省示范机电技术应用专业评估验收，同年12月通过苏州市示范航空服务专业评估验收。